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精準(zhǔn) TAEST16001 細(xì)胞治療項(xiàng)目

1、項(xiàng)目基本情況

公司產(chǎn)品 TAEST16001 注射液擬在國(guó)內(nèi)開展用于治療軟組織肉瘤的單中心 I期、II 期臨床試驗(yàn)，計(jì)劃招募受試者人數(shù) 30 例，項(xiàng)目實(shí)施周期預(yù)計(jì) 3 年。項(xiàng)目實(shí)施主體為廣東香雪精準(zhǔn)醫(yī)療技術(shù)有限公司，系公司控股子公司。

2、項(xiàng)目必要性

（1）惡性腫瘤的危害與現(xiàn)有治療手段的不足

世界衛(wèi)生組織（WHO）公布數(shù)據(jù)顯示，惡性腫瘤已逐漸取代心腦血管疾病成為全球頭號(hào)殺手，已成為威脅人類健康的重大疾病。惡性腫瘤的傳統(tǒng)常規(guī)治療方法以手術(shù)、放療、化療為主，但傳統(tǒng)治療方法均有相應(yīng)的局限性，不能完全殺死全部腫瘤細(xì)胞或毒副作用較大，導(dǎo)致惡性腫瘤的治療效果不佳。近年來，隨著免疫應(yīng)答在分子水平上的深入研究，作為腫瘤綜合治療的新模式——腫瘤免疫治療技術(shù)應(yīng)運(yùn)而生，成為國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。

（2）新一代腫瘤免疫治療技術(shù)優(yōu)勢(shì)明顯

腫瘤免疫治療的主要特點(diǎn)是通過增強(qiáng)患者自身的免疫功能來消除腫瘤微小殘留病灶，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，有副作用小、復(fù)發(fā)率低的優(yōu)點(diǎn)，因而被越來越多的患者所接受。

作為腫瘤免疫治療技術(shù)的重要組成部分，細(xì)胞治療近年來受到高度關(guān)注。細(xì)胞治療又稱為細(xì)胞過繼免疫治療（adoptive T cell transfer, ACT），通過基因改造方式提高 T 細(xì)胞受體對(duì)特異性癌癥細(xì)胞抗原的識(shí)別能力和進(jìn)攻能力，將患者的自身免疫細(xì)胞進(jìn)行處理后再輸回到患者體內(nèi)，從而引發(fā)對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫作用。

目前，T 細(xì)胞治療技術(shù)主要包括嵌合抗原受體 T 細(xì)胞技術(shù)（CAR-T）和基因修改的 T 細(xì)胞受體（TCR）嵌合型 T 細(xì)胞技術(shù)（TCR-T）。目前，CD19 抗原特異性 CAR-T 細(xì)胞治療方法在 B 細(xì)胞白血病和淋巴瘤的臨床試驗(yàn)中，顯示出持續(xù)的疾病緩解效果。CAR-T 在2017年取得的成功為細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)帶來革命的突破，鑒于 TCR-T 細(xì)胞治療方法在實(shí)體腫瘤和安全性方面的明顯優(yōu)勢(shì)，TCR-T 亦成為腫瘤免疫細(xì)胞治療的研究熱點(diǎn)。

3、項(xiàng)目可行性

（1）國(guó)際領(lǐng)先的技術(shù)布局

公司在 2012 年與李懿博士共同創(chuàng)立香雪生命科學(xué)研究中心，搭建了具有國(guó)際領(lǐng)先水平的生物醫(yī)藥研發(fā)基地和轉(zhuǎn)化平臺(tái)。2015 年成立控股子公司香雪精準(zhǔn)，以具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的高親和性 T 細(xì)胞受體（TCR）核心技術(shù)為主，開發(fā)新一代抗腫瘤新藥和 TCR-T 臨床應(yīng)用技術(shù)。

經(jīng)過深度調(diào)查與分析，香雪精準(zhǔn)確定了以 TCR-T 細(xì)胞治療藥物為主的戰(zhàn)略發(fā)展方向，并建立了 TCR-T 細(xì)胞治療藥物相關(guān)技術(shù)平臺(tái)，主要包括：腫瘤特異性抗原的發(fā)現(xiàn)平臺(tái)、TCR 篩選與親和力優(yōu)化平臺(tái)、蛋白表達(dá)平臺(tái)、抗原制備平臺(tái)、T 細(xì)胞克隆平臺(tái)、臨床級(jí)慢病毒生產(chǎn)工藝、臨床級(jí) TCR-T 細(xì)胞生產(chǎn)工藝等。經(jīng)過多年努力，香雪精準(zhǔn)開發(fā)了高強(qiáng)特異性的新一代抗腫瘤 TCR-T 細(xì)胞治療新藥（TAEST），通過與傳統(tǒng)腫瘤治療和抗體藥物的對(duì)比，TAEST 具有創(chuàng)新性、獨(dú)特性和高效性，達(dá)到國(guó)際先進(jìn)水平。香雪精準(zhǔn)已順利取得中國(guó)第一張 TCR-T 藥物的新藥臨床試驗(yàn)批文，建立了第一條全自動(dòng) TCR-T 細(xì)胞生產(chǎn)線，實(shí)現(xiàn)了第一例國(guó)產(chǎn) TCR-T 產(chǎn)品對(duì)海外的授權(quán)。

（2）完整的知識(shí)產(chǎn)權(quán)布局

香雪精準(zhǔn)擁有與 TCR 和 TCR-T 細(xì)胞治療相關(guān)技術(shù)的自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)，主要包括原料 TCR，優(yōu)化后的親和力成熟 TCR，高穩(wěn)定的 TCR、基因工程克隆表達(dá)特定 TCR 的細(xì)胞以及靶點(diǎn)肽等。目前，主要產(chǎn)品 TAEST16001 對(duì)應(yīng)的 NY-ESO（NewYork EsophagealSquamous CellCa rc ino ma，紐約食管鱗狀上皮癌抗原）的知識(shí)產(chǎn)權(quán)有效期截至 2036 年-2037 年。香雪精準(zhǔn)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)布局覆蓋了多個(gè)國(guó)家和地區(qū)，主要包括中國(guó)、日本、韓國(guó)、美國(guó)、歐洲、澳大利亞、新西蘭、俄羅斯、南非、加拿大、墨西哥、新加坡、巴西和以色列等。

（3）TAEST16001 已獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批文

TAEST16001 注射液作為香雪精準(zhǔn)研發(fā)管線的第一個(gè)產(chǎn)品，為 NY-ESO-1 抗原特異性高親和性 T 細(xì)胞受體轉(zhuǎn)導(dǎo)的自體 T 細(xì)胞注射液，是經(jīng)過 T 細(xì)胞受體（Tcell receptor TCR）基因修飾的自體 T 細(xì)胞，該 T 細(xì)胞表面表達(dá)了特異性識(shí)別HLA-A*02:01 限制型的 N Y-ESO-1 的高親和性 TCR。TAEST16001 針對(duì)的靶點(diǎn)是HLA-A*02:01 及 N Y-ESO-1 抗原肽組成的復(fù)合物。

使用無自我復(fù)制能力的慢病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)病人自體 T 細(xì)胞，表達(dá) NY-ESO-1 抗原特異性的 TC R。臨床 PI 研究表明，TAEST16001 治療的病人其回輸?shù)?T 細(xì)胞在體內(nèi)能夠長(zhǎng)時(shí)間維持，并體現(xiàn)較好的治療效果。目前，香雪精準(zhǔn)在中國(guó)完成了針對(duì) NY-ESO-1 抗原陽性治療軟組織肉瘤的 TCR-T 新藥 TAES16001 的臨床前研究工作，正式向國(guó)家藥品監(jiān)督管理局遞交新藥 IND 申請(qǐng)，并于 2019 年 3 月 18 日獲得國(guó)家藥品監(jiān)管局授予的批文“臨床試驗(yàn)通知書”，標(biāo)志著香雪精準(zhǔn)的 TCR-T 新藥研究取得實(shí)質(zhì)性的進(jìn)展。

（4）TAEST16001 已在早期臨床試驗(yàn)中得到驗(yàn)證

早期臨床試驗(yàn)研究主要關(guān)注 TAEST 技術(shù)產(chǎn)生的高親和力 T 細(xì)胞對(duì)HLA-A*02:01限制性的NY-ESO-1抗原進(jìn)行單次TAEST16001細(xì)胞輸入的安全性檢測(cè)，入組 14 例晚期癌癥患者，其中非小細(xì)胞肺癌 7 例，甲狀腺癌 1 例，肝癌1 例，滑膜肉瘤 1 例，乳腺癌 1 例，纖維腫瘤 1 例，黑色素瘤 1 例，結(jié)腸癌 1 例。

回輸后所有患者均展示出良好的安全性及耐受性，不良反應(yīng)通過適當(dāng)對(duì)癥治療均可迅速完全控制；同時(shí)，在有效性上，滑膜肉瘤的患者在細(xì)胞回輸后 60 天被診斷為部分緩解（PR），并且 PR 已持續(xù) 14 個(gè)月（腫瘤已縮小 81%，兩個(gè)靶病灶中的一個(gè)已消失）。治療過程及其效果如下圖所示：

用具有腫瘤抗原特異性的 TCR 基因直接轉(zhuǎn)染患者 T細(xì)胞并擴(kuò)增后回輸給病人進(jìn)行治療